Resumo

Objetivos: o ácido 13-cis-retinóico (13-cis-RA, isotretinoína) é um retinóide sintético de uso oral prolongado, prescrito em altas doses, para o tratamento de formas severas de acne. Age primariamente diminuindo o tamanho da glândula sebácea e reduzindo a inflamação. Estudos em humanos evidenciaram possível associação com depressão, idealização de suicídio e psicoses. Adicionalmente, modelos animais observaram uma associação com distúrbios cognitivos e depressão. Entretanto, os resultados obtidos de investigações em humanos e animais ainda são controversos. Uma vez que os componentes da via do ácido retinóico possuem uma ampla distribuição no SNC e a participação do sistema serotoninérgico na modulação de comportamentos emocionais já é bem estabelecida, investigamos uma possível relação entre estes sistemas. Métodos e Resultados: camundongos machos adolescentes da linhagem C57BL/6, com 30 dias, receberam injeções intraperitoneais diárias, de 1mg/kg do 13-cis-RA ou veículo (n=12 cada), durante 42 dias. Diferentes grupos foram utilizados para a análise comportamental e para quantificação de genes relacionados à via serotoninérgica (receptores, enzima de síntese e transportador), utilizando a metodologia de transcrição reversa do RNAm, associada à técnica de PCR em tempo real. Os camundongos tratados com 13-cis-RA apresentaram uma redução no número de quadrantes laterais percorridos (97,8 ± 6,5; média ± erro padrão; p<0,05), quando comparados ao grupo controle (126,7 ± 9,2), sem diferença na atividade locomotora em quadrantes centrais no campo-aberto (CA). Esta redução na atividade locomotora não foi observada no labirinto em cruz elevado (LCE), no qual os animais movimentaram-se de forma semelhante. O comportamento relacionado à ansiedade verificada através da locomoção central no CA e exploração dos braços abertos no LCE, não diferiu entre os grupos (p>0,05). O nado forçado evidenciou um aumento da imobilidade (segundos) no grupo 13-cis-RA (177,8 ± 4,3; p<0,05) quando comparado ao grupo controle (163,1 ± 4,8). Este resultado, associado à redução da atividade locomotora no CA, sugere uma redução na motivação do animal relacionada a um fenótipo depressivo. O tratamento com 13-cis-RA induziu alterações pré-sinápticas, evidenciadas por redução nos transcritos da enzima de síntese de 5-HT (tph2; -22,8%) e seu transportador (5-HTT; -21,9%) no mesencéfalo (p<0,05 para ambos). Pós-sinapticamente, houve redução na quantidade de RNAm para os receptores 5-HT1A (-18,9%), 5-HT1B (-56,0%), 5-HT2A (-27,0%), 5-HT4 (-50,7%), 5-HT6 (-47,0%) e 5-HT7 (-25,3%) no córtex pré-frontal (p<0,05 para cada). No hipocampo e hipotálamo, os animais apresentaram redução e aumento, respectivamente, nos transcritos dos receptores 5-HT7 (-18,5%) e 5-HT2A (+32,5%). Conclusão: a partir destes resultados, há evidências em animais de que o 13-cis-RA prescrito em humanos para o tratamento da acne possa levar a mudanças comportamentais relacionadas à depressão e interferir na transcrição gênica de componentes do sistema serotoninérgico importantes para a modulação deste sistema neuronal. Estudos futuros serão necessários para verificar se estas alterações transcricionais são necessárias e/ou responsáveis pelos efeitos comportamentais.