Resumo

A neurotoxicidade é um dos efeitos adversos mais recorrentes da administração do imunossupressor ciclosporina (CsA) e é responsável por problemas neuropsicológicos como ansiedade, depressão, dor de cabeça, tremores, alucinações e convulsões. Levando em consideração que a CsA é um componente muito freqüente nos protocolos de imunossupressão e que cada vez mais surgem evidências indicando que patologias na glia e anormalidades no sistema de aminoácidos neurotransmissores contribuem para a patofisiologia e possivelmente para a patogênese das principais desordens humorais, nosso objetivo é investigar os efeitos do tratamento crônico com CsA em ratos em relação à ansiedade e ao envolvimento de astrócitos e do sistema glutamatérgico. Métodos: 29 ratos Wistar machos, adultos, não transplantados foram divididos em grupo controle (recebeu veículo – óleo de milho, n=10) e grupo tratado (recebeu CsA 15 mg/kg, n=19), por gavagem diária durante 8 semanas. Foram realizados experimentos comportamentais (labirinto em cruz elevado – LCE; claro-escuro – CE – e campo aberto – CA); captação de glutamato e atividade enzimática da Glutamina Sintetase (GS) em fatias de hipocampo, córtex e estriado; Western blot em homogenatos das mesmas estruturas para verificar o imunoconteúdo de GLAST, GLT1 e GS; quantificação de aminoácidos excitatórios (AAE) em líquido céfalo-raquidiano (LCR) por HPLC e análise imunohistoquímica de astrócitos, através de imunodetecção de Proteína Glial Fibrilar Ácida (GFAP). Resultados: no LCE, o grupo tratado demonstrou redução no número de entradas, na distância percorrida e no tempo passado nos braços abertos (P ≤ 0.01) e aumento no tempo passado nos braços fechados (P ≤ 0.01), comparado com o grupo controle; no CE, os animais tratados passaram menos tempo no compartimento claro (P ≤ 0.001); no CA não houve diferenças entre os grupos nos parâmetros analisados. Esses resultados sugerem um efeito ansiogênico da CsA, sem, contudo, afetar a locomoção e atividade exploratória dos animais. A captação de glutamato, a atividade e o imunoconteúdo da GS, o imunoconteúdo dos transportadores de glutamato e os níveis de AAE em LCR não foram afetados pelo tratamento crônico com CsA. Foram observadas alterações de morfologia astrocitária em cérebros de ratos tratados, indicando que a CsA induz predomínio de uma forma celular intermediária (P < 0.0001), sem, contudo, afetar a densidade óptica (DO) regional nem individual de GFAP. Conclusões: A CsA é capaz de induzir comportamento ansioso em ratos sob tratamento crônico e alterar a morfologia astrocitária, sem, entretanto, alterar parâmetros glutamatérgicos astrocitários, relacionados a transportadores de glutamato, reciclagem de glutamato através da enzima GS e DO de GFAP, nem conteúdo de AAE no LCR. Isso indica que, apesar de o sistema glutamatérgico ser relacionado com distúrbios comportamentais, não é através desta via que a CsA exerce seu efeito ansiogênico, sendo necessários mais estudos, especialmente sobre o sistema glutamatérgico neuronal, para poder excluir a participação deste neurotransmissor na patogênese da neurotoxicidade induzida pela CsA.