Resumo

Objetivos: Vários tipos de lesão são capazes de induzir a plasticidade em circuitos intactos do sistema nervoso central. Vários progressos foram feitos para entender os mecanismos compartilhados pela ativação do sistema imune e a plasticidade induzida por lesão. Nosso modelo experimental utiliza as projeções retinotectais para estudar a correlação entre plasticidade e ativação microglial durante o período crítico do desenvolvimento sináptico. Nós também investigamos o papel da calcineurina (CaN), envolvida em ambos os fenômenos de depressão de longa duração e ativação imunológica. Métodos: Ratos Lister Hooded foram submetidos à enucleação monocular no dia pós-natal 10 (DPN10) ou DPN21 com sobrevidas diferentes. Os animais receberam injeção intra-ocular de peroxidase (HRP) como traçador neuroanatômico. Verificamos o padrão temporal de ativação microglial após a enucleação monocular em DPN10 através de imunohistoquímica para isolectina B4 ou ED-1. Para avaliar o papel da calcineurina na plasticidade induzida por lesão, os animais receberam tratamento local através de implantes de ELVAX embebidos com antagonistas da CaN, ciclosporina A (CsA - 1mM) ou peptídeo inibitório da calcineurina (CIP - 285 uM), ou ainda submetidos a um tratamento sistêmico diário (DPN7 até DPN10) com CsA (10mg/kg). DMSO foi utilizado como veículo em todos os tratamentos realizados. Resultados: Durante o período crítico (DPN10), a enucleação monocular foi capaz de induzir um brotamento robusto dos axônios intactos por todas as camadas visuais do colículo superior (CS). Tal efeito começa a ser detectado 6 horas após a lesão e exibe maior intensidade com 24 horas de sobrevida, persistindo após 1ano. Em estágios tardios (DPN21) a deaferentação induziu uma expansão intralaminar muito limitada à camada visual ventral do CS. O tratamento sistêmico, quando comparado ao tratamento local com inibidores da CaN, se mostrou eficaz na inibição da plasticidade induzida pela enucleação, levando a redução da arborização das fibras nervosas, resultando em diferenças quantitativas e qualitativas entre o grupo tratado e o grupo controle. Em relação à ativação microglial, foi possível detectar sua presença logo nas primeiras 6 horas após a enucleação e um aumento significativo destas células foi detectado 1 semana após a lesão no CS contralateral. A liberação local de antagonistas da CaN não interferiu com a ativação da microglia, porém a inibição sistêmica foi capaz de gerar uma notável redução no número de células ativadas no colículo superior contralateral à lesão. Conclusão: Em conjunto, nossos resultados ressaltam a importância do período crítico na determinação do desenvolvimento e da estabilização da plasticidade após a enucleação monocular. O aumento progressivo da ativação microglial no CS está correlacionado temporalmente com a indução da plasticidade de axônios intactos após enucleação monocular. Os dados também sugerem que a liberação local de CsA pode ser insuficiente para garantir a inibição microglial na via retinotectal após lesão, bem como a plasticidade induzida por enucleação monocular. Por sua vez, a administração sistêmica de CsA foi capaz de reduzir a plasticidade induzida pela enucleação ao mesmo tempo que reduziu significativamente o número de células microgliais presentes no colículo superior após lesão. Isso pode indicar que a ativação microglial participe na regulação da plasticidade induzida por enucleação monocular.